摘要：病证结合研究是目前中西医结合研究的主要思路与方法。病证结合体现了中西医2种医学的优势互补,通过多学科交叉探讨病证之间的关系,研究疾病证候诊断及辨证施治规律等。得益于现代生命科学技术的发展,病证结合研究取得了长足的进步。本文主要介绍了近年来数据挖掘技术、系统生物学技术、表观遗传学技术、网络生物学技术在病证结合研究中的应用和发展前景,为进一步研究和临床应用提供思路和方法。
关键词：病证结合; 中西医结合; 技术应用; 综述;
中医的“证”是对机体在疾病发展中某一阶段的病理概括,而西医所诊断的“病”是指人体在受到致病因素作用后,在体内出现的具有一定发展规律的病理演变全过程,二者相互交叉,同一疾病在不同发展阶段会出现不同证候,同一证候又会出现在不同疾病中。病证结合研究是把中医的证放在疾病背景下研究,是多种理论的相结合及囊括多种诊疗措施的现代病证结合的新模式,对提高临床诊疗水平具有重要意义。
病证结合研究的关键任务是解决证候分类的客观化、证候的分子生物学基础及证候的发生演变的内在机制等问题。近年来病证结合研究取得较大进展,这与生命科学技术及分析技术的发展是同步的。这些新技术主要包括数据挖掘技术、系统生物学技术、表观遗传学技术及生物网络技术等。兹就相关技术在病证结合研究领域的应用作一综述。
1 数据挖掘技术
数据挖掘是利用统计分析和人工智能等新技术以分析数据库中的数据,寻找其规律性,提取出事先未知而潜在有用的信息。其代表方法有多元统计、聚类分析、关联分析、决策树、神经网络、贝叶斯网络和潜在结构模型等。因传统中医证候诊断主观性强,病证原始数据的获得过程中可能混杂不规范数据或噪声数据,导致众多临床资料中隐藏着大量的信息[1] ,其辨证过程也缺乏客观的衡量依据,不能为科学实验提供客观诊断[2] 。数据挖掘技术以其善于处理非线性复杂数据、挖掘数据内在规律而在中医证候研究中受到广泛的关注,在中医证候模型的建立方面具有一定的优势[3] 。
有研究者运用数据包络分析法对中医证候进行“序列化”,抛弃以往对证候数据的无序挖掘,利用证候的发生、演变、转归等规律进行建模[4] 。隐结构模型可通过客观资料的分析,揭示证候发生与共生的规则,获得复杂分类标准。而在具有先验知识的前提下,贝叶斯网络进行证候分类的正确率较高。关联规则算法在对数据进行分析,从中找到证候元素对证型判别的贡献权重,形成“证候元素-证型”诊断量表[5-7] 。而且,中医“病证结合”的研究应重视以“证”为研究单位,引进微观辨证的研究成果,综合运用不同的智能算法进行数据挖掘,才能达到最佳的证候诊断效果。
2 系统生物学技术
系统生物学是以系统理论为指导,研究一个生物系统中所有组成成分(基因、蛋白质等)的构成,以及在特定条件下这些组分间相互关系的科学。系统生物学的“涌现”特性与中医的整体观异曲同工,利用组学技术检测机体的生物学物质基础,进而整合这些生物信息,进而探索和阐明机体物质组学的整体变化,这为病证结合研究提供了新的研究思路[8] 。系统生物学技术主要包括基因组学技术、转录组学技术、蛋白质组学技术以及代谢组学技术等,将这些组学技术运用到病证结合研究中,得到病证相关指纹图谱,获取证候相关生物标志物,极大地推进了病证结合研究的进展。
2.1 基因组学/转录组学技术
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生物分子网络主要是指基因、基因产物和代谢物等生物分子之间通过复杂相互作用而形成的网络,也可拓展到以生物分子为基础的信号通路网络、代谢网络、生物过程网络、组织网络等。而融合文献挖掘与基因表达谱分析、构建特定“病-证”生物分子网络是用于分析同病异证、异病同证分子基础的前提条件。研究显示,将分子生物网络运用到病证结合研究,不仅能进一步理解寒热、血瘀等不同证候之间的关系,还可从分子层面对疾病“辨证论治”及药物与疾病之间“同病异治”“异病同治”的研究提供实验依据[32] 。Lu等[33] 将“病-证”的关系置于生物分子网络的背景下进行比较分析,探讨了慢性乙型肝炎和肝硬化“同病异证”“异病同证”的分子机制。
4.2 基于网络药理学的辨证论治研究
网络药理学是建立在疾病-基因-药物的多层次网络基础上,从整体上预测药物靶点、提高药物发现效率的新兴学科[34] 。辨证施治是中医治疗学的精华,也是中医药个性化治疗的主要表现。运用网络药理学方法研究病-证-方对应关系,可以揭示疾病、证候、方药之间的内在联系及网络调控机理,从而更深入把握辨证论治的精髓。有研究通过IPA软件分别构建类风湿关节炎(RA)热证和对证中药靶蛋白的分子相互作用网络,结果显示,RA热证的疾病状态和对证中药的干预靶点,都能作用在相同的细胞信号转导通路,干预通路中的相同或不同的关键分子,进而影响整个通路的生物学功能。这也许就是对证中药治疗RA热证“药-证对应”的分子生物学机制之一。
网络生物学的方法应用于中医证候及中药复方的研究,对科学、合理的解释中医证候特征、证候病机演变内涵及病-证-方的相关性等中医学最根本问题甚有裨益;另外,还可用于观察中药干预前后患者代谢网络的整体变化及动态趋势,分析干预前后生物网络的变化,探明中药复方干预该病证在代谢网络层面上的功能模块和生物靶点,从而提供研究中药复方作用机制的新思路。
5 展望
开展中西医生物医学信息学研究,分析与挖掘病证组学数据,并进行“病-证-方/效”生物网络的构建与分析,从而为临床诊断和治疗提供决策支持,是开展病证结合研究的主要思路。尽管上述新技术为病证结合研究提供了不少支持并取得一定成果,但尚有许多问题有待改进,如数据挖掘仅用于证候诊断量表及诊断模型的建立,且处于探索阶段,并不能真正代替医生诊断。因此,还需在建立完整的四诊数据库基础上开发真正的人工智能诊断系统。另外,利用系统生物学技术获得病证动态变化信息虽然反映了机体内的动态变化,但因没有确切的诊断标准,故这种标志物指向相对的,尚不能实际用于临床诊断。如何确立统一标准,从而为诊断治疗及疗效判定提供一个确切的标准是今后的研究重点。
针对病证结合研究不断积累的大量数据,开展基于系统生物学、生物信息学及复杂科学等多学科交叉的病证分子诊断及其调控机制研究,能为具有整体思维和个体化特征的中医临床证候的精确诊断和治疗提供依据,促进中西医结合学科及中西医结合临床精确医疗的发展,推动中医药大健康发展及个体化精确医疗科学前沿研究。即以个人基因组信息为基础,结合蛋白质组、代谢组及表型组等相关内环境信息,为患者量身设计出最佳诊疗方案,以期达到治疗效果最大化和不良反应最小化的一门定制医疗模式。因此,利用新技术开展中西医病证结合研究将为个体化精确医疗作出巨大贡献。
参考文献
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