综述

新型抗血小板药物的研究进展

沈松萃 仇兴标

(上海交通大学附属胸科医院,上海 200030)

中图分类号 R973+.2 文献标识码 A

ProgressinNewAntiplateletAgents SHENSongcui QIUXingbiao Shanghai ChestHospitalAf filiatedtoJiaotongUniversity,Shanghai200030,China 在目前的冠心病治疗方案中,阿司匹林联合血小板二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂氯吡格雷已被广泛应用于急性冠脉综合征及接受冠状动脉支架手术的冠心病患者中,其降低心血管不良事件的作用得到了许多临床研究[1 2]的证实。作为第2代噻吩吡啶类衍生物,氯吡格雷比噻氯吡啶有较好的安全性,但存在起效慢、药效作用个体差异大、部分患者 低反应性 [3]等缺点,所以新的抗血小板药物在不断研发。

1 新型ADPP2Y12受体拮抗剂

ADP存在于血小板内的高密度颗粒中,与生理止血及血栓形成有关。人类血小板有3种不同的ADP受体:P2Y1、P2Y12和P2X1受体。其中P2Y12受体在血小板活化中最重要。P2Y12受体拮抗剂通过抑制P2Y12受体,干扰ADP介导的血小板活化而发挥作用。传统的药物有噻氯吡啶和氯吡格雷,新开发的P2Y12受体拮抗剂包括普拉格雷、替卡格雷、坎格雷洛和依诺格雷等。Bellemain Appaix等[4]进行的分析发现,在包括8项主要研究的48599例患者中,相对于传统的P2Y12受体拮抗剂,新型药物使病死率大幅降低,冠状动脉植入支架患者的主要心脏不良事件减少18%(P<0.001),支架内血栓形成减少40%(P<0.001),显著优于传统药物。

1.1 普拉格雷(prasugrel) 它是口服的第3代噻吩吡啶类药物,首次服用负荷剂量为60mg,维持量为10mg/d,它在体内代谢转化为活性成分后不可逆地作用于血小板P2Y12受体。相比于氯吡格雷,普拉格雷起效较快,服用负荷剂量30min后血小板抑制率超过80%,4h内达到药物浓度达峰值。并且,普拉格雷的代谢产物不受CYP450基因多态性

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及质子泵抑制剂的影响,研究证实普拉格雷较氯吡格雷具有更快抑制血小板聚集作用(IPA),其原

通讯作者 仇兴标,E mail:Drsinba@

因可能是普拉格雷活化代谢产物的浓度更高。PRINCIPLE TIMI38试验[5]将13608例拟行冠状动脉支架置入的中高危急性冠状动脉综合征患者随机分为普拉格雷组(60mg负荷剂量,10mg/d维持)和氯吡格雷组(300mg负荷剂量,75mg/d维持),持续观察6~15个月,结果表明普拉格雷显著降低了心血管全因死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的复合终点事件率(9.9%比12.1%,P<0.001),尤为突出的是明显减少了总的心肌梗死风险(7.4%比9.7%,P<0.0001)。同时,成本 效果分析显示,普拉格雷因降低再次住院率而节省医疗支出。美国食品与药品管理局(FDA)于2010年已批准将其用于拟行介入治疗的急性心肌梗死和不稳定型心绞痛患者。然而,在PRINCIPLE TIMI38

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试验中,普拉格雷组的出血事件发生率高于氯吡格雷组(2.4%比1.8%,P=0.03),特别是在既往有缺血性脑血管事件的患者中出血风险较大。因此,有研究[7]建议年龄 75岁及既往有卒中等脑血管事件的患者不推荐使用普拉格雷。

1.2 替卡格雷(ticagrelor) 它是一种口服的非噻吩吡啶类药物,与氯吡格雷与普拉格雷不同的是,它能直接而又可逆地作用于P2Y12受体,半衰期为12

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h,每天需服药2次。PLATO研究将18624例急性冠状动脉综合征患者,随机分为替卡格雷组(180mg负荷剂量,随后90mg每日2次)和氯吡格雷组(300~600mg负荷剂量,随后75mg/d)2个治疗组,所有患者均给予阿司匹林,随访6~12个月,结果显示,替卡格雷组的主要终点事件发生率(心血管全因死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中)低于氯吡格雷组(9.8%比11.7%,P<0.001),特别是显著降低了心肌梗死发生率(5.8%比6.9%,P=0.005)和心血管全因死亡率(4.0%比5.1%,P=0.001),2组出血事件发生率无显著差异。PLATO遗传学亚组研究[7]结果显示,替卡格雷在预防心源性死亡、心肌梗死和卒中方面均较氯吡格雷具有优